迄今最有希望的?HIV疫苗宣布“彻底失败”

                       
新冠病毒的疫情仍在全球持续蔓延，近日，人类与另一种病毒的持久战却传来噩耗：曾被认为最有希望的 HIV 疫苗正式宣布失败。

2016 年秋季，美国国家卫生研究院（NIH）宣布，2009 年以来首个艾滋病疫苗有效性临床试验在南非展开。

作为这个试验的资助方，该机构希望所测试的艾滋病疫苗组合能完成对艾滋病病毒的“致命一击”。按照当时业内对其的极高期望，有报道认为人类或许会在2020 年真正拥有可以对抗艾滋病的疫苗。

没有想到，3 年多之后的今天，因为被证明无效，投入了 1.04 亿美元评估该疫苗的试验提前终止。

全球艾滋疫苗倡导联盟 AVAC 的执行董事 Mitchell Warren说：“我们曾对这种候选疫苗抱有极大的希望和期望。现在的结果真的令人难过”。该组织长期以来致力于人类的疫苗开发工作。

这项研究的负责人、南非医学研究理事会（MRC）主席 Glenda Gray 在一份声明中表示：“HIV疫苗对于结束全球流行的艾滋病至关重要，我们希望这种候选疫苗能够起作用。遗憾的是，没有任何证据表明它有效……多年投入换来如此结果，这令人失望。”

清华大学医学院教授、清华大学艾滋病综合研究中心主任张林琦也对 DeepTech 评论称，“这无疑对艾滋病疫苗的研发又是一次严重的打击"。


图丨 HIV 病毒感染 T 细胞，蓝色为病毒颗粒（来源：SteveGschmeissner/Science PhotoLibrary）
迄今最大的艾滋病疫苗有效性实验
众所周知，艾滋病对人类健康的毁灭性威胁在于，HIV病毒会主动攻击宿主免疫系统，使其逐步丧失免疫功能从而易感染各种疾病或发生恶性肿瘤。

防御艾滋病最佳措施之一包括疫苗，它是阻止艾滋病流行的有力武器。自艾滋病出现以来，开发有效的艾滋病疫苗便是科学界不懈追求的目标之一，但其进展一直比较缓慢。迄今为止，我们并没有可用的艾滋病疫苗。

1981年，人类首次发现并报道了艾滋病，并且很快于两年之后分离出艾滋病病毒。以这样快的速度找到致病元凶病原体，理应开启人类利用疫苗战胜这种病毒的故事线，因为当时人类已经在研发病毒疫苗上有了大量实战经验。

但现实要残酷的多。在那之后，人类接二连三地栽了跟头：1998 年，VaxGen 发起的第一次大规模的艾滋病疫苗试验开始了，但在2003 年宣布试验结果表明疫苗无效；2007 年的 “STEP”项目发现，HIV 疫苗 HVTN 502 促进免疫细胞攻击 HIV后，反而可能增加免疫细胞被 HIV 感染的风险；2009 年启动的 “HVTN 505” 研究，同样于 2017 年宣告失败…… 近40 年来，进入临床试验的 HIV 疫苗有超过上百种，但尚无有效的 HIV 疫苗投入临床应用。

直到 HVTN702 疫苗诞生。它被寄予厚望，被认为可以扭转这种情况。


图丨 HVTN 702 和 RV144 简要对比（来源：C&EN）

HVTN 702 由 2009 年在泰国完成临床试验的艾滋病疫苗 RV144 改进得来。在 3 年半的泰国临床试验期间，RV144成为第一种能为部分人提供保护效果的艾滋病疫苗。

据了解，HVTN 702 由两种实验疫苗组成：基于金丝雀痘病毒载体的疫苗“ALVAC-HIV”；带有佐剂的两组分 gp120蛋白亚基疫苗，可增强人体对该疫苗的免疫反应。ALVAC-HIV 来自赛诺菲巴斯德，蛋白亚基疫苗则由葛兰素史克（GSK）提供。

研究人员希望，改良后的 HVTN 702 能提供比 RV144 更有效、更持久的保护。在正式投入大规模人体试验前，一项涉及 200多人的前期研究已证明 HVTN 702 可在人体中安全使用。

具体而言，HVTN 702 针对南非流行的 HIV 病毒亚型进行了适应性改变，在大规模试验中，每名参与者一年接种 5次，随机分配接种疫苗或安慰剂。最终，试验结果曾定于 2020 年下半年公布。

彼时也不乏对 HVTN 702 有效性的质疑声。

许多艾滋病毒科学家怀疑南非的研究能否成功，因为在泰国进行的研究中，当时使用的疫苗效果仍然不够理想：根据《新英格兰医学杂志》刊登的大型临床试验结果，这项于2009 年结束的试验中，该疫苗能保护 31% 的志愿者免受 HIV感染，尽管这个保护率较低，但是已经是最有效的疫苗。这是研究人员在泰国选取 1.6 万多名志愿者经过 6 年测试后得出的结果。

业界普遍认为，RV144 尚不足以提供足够的保护，与此同时，研究者在继续验证其有效性或直接放弃该疫苗上存在分歧。

对此，Glenda Gray 表示，鉴于南非 HIV 疫情的严重性（全球近 3790 万艾滋病毒感染者中有 770万人在南非），她和她的同事对泰国使用的疫苗进行了优化，“新的效果验证试验值得一睹”。

Grey 称：“这里的疫情已经失控，我们必须采取措施来进行医学干预。”

美国国家过敏症和传染病研究所（NIAID）同样是 HVTN 702 南非试验的赞助机构之一。对于这次的失败，NIAID 主管Anthony Fauci 说，他不后悔支持这项研究，“我认为这不是一个坏选择。这是唯一的选择。”


图丨正在被 HIV 病毒攻击的 T 细胞，黄色为 HIV 病毒（来源：NIAID）

但遗憾已至。在美国政府投入大量经费于南非开展重复试验 HVTN 702 期间，项目共招募 5407 名受试志愿者，2694人接种了疫苗，2689 人接种安慰剂。该试验原应持续到 2022 年 7月。一个独立的监督委员会负责对数据进行采集和分析，以评估疫苗的安全性和有效性。

在 2020 年 1 月 23 日，团队得到了证明这个疫苗徒劳无功的“通知书”：结果显示，129 名疫苗接种者感染 HIV，123名安慰剂接种者感染 HIV。项目的安全委员会由此决定终止这一临床试验。

接下来，项目相关的几个团队会继续研究和分析这些结果，力求从中吸取教训。

那么，这次失败又将如何影响人类抗艾的历史进程？

对此，张林琦说：“从科学上分析，说明这个疫苗策略没有在临床试验中展示任何保护性效果。但我们中国人时常讲，失败是成功之母。我们需要利用更新的知识和技术，探索和研究其它的疫苗策略。大多数人也许会悲观丧气，但从事艾滋病疫苗研究科学家，一定会再鼓起勇气，在吸取经验和教训的基础上，从一个新的起点出发。如果我们连这点精神和毅力都没有，那就根本没有资格在这个艾滋病疫苗领域从事研究，根本没有机会享受最终胜利的喜悦”。

他特别提到，在艾滋病疫苗研究中获得的很多技术和知识都可以利用到研发新冠疫苗的研发中。在清华大学，张林琦的研究小组于春节前已经开始了新冠病毒疫苗研究工作，在疫苗的构建和评估上都取得了进展。

“我们的工作得到了清华大学和医学院、腾讯公益基金会、泰合资本和水滴汇聚公益基金会的大力支持。体现了全社会对新冠疫苗研究的高度重视和鼎力支持。相比艾滋病疫苗，新冠疫苗难度相对小一些，因为病毒变异程度相对小，大多数感染者可以健康恢复，说明我们免疫系统能够有效抑制新冠病毒复制。对于成功研发新冠病毒疫苗，我们大有信心。”他说。

AVAC 负责人 Mitchell Warren同样表示，最新的这次失败并不会减慢疫苗领域的发展。“也有其他产品正在进行临床试验，而且正处在第一阶段试验中的产品线比之前都要丰富，”他说。


（来源：Paul Boston represented by meiklejohn.co.uk）
新的 HIV 疫苗研发仍在进行中
目前，我们还不知道哪种免疫反应可以预防 HIV感染（所谓的免疫相关性），另外，艾滋病毒还拥有“多副面孔”――世界不同地区有不同的艾滋病毒亚型。

“主要是艾滋病病毒本身独特的生存策略和生物学活性。首先它变化多端，是个移动的靶标，对我们免疫系统提出了前所未有的挑战。再有，它可以把自己的基因组整合到人体细胞的染色体上，从而变成细胞的一部分，并利用人体细胞作为它生存保暖箱，逃避免疫系统的识别。随着科学家对这些独到的生物学活性进一步认知，就会找到其过程中的薄弱环节，并研发疫苗加以攻击”，张林琦分析道。

这些原因造成有效的 HIV 疫苗至今仍未问世。

有效的疫苗必须针对 HIV 变异株的保守部分，展示其广谱性，对抗诸多变异株。大量的研究人员正在积极尝试开发 HIV疫苗，希望疫苗可以触发能够 “中和” 病毒感染细胞的广谱单克隆抗体。

而正在进行时的艾滋病疫苗试验中，Mosaico、Imboko 两项突破性疫苗项目将值得特别关注。

这两个项目都是为了强生公司开发的一款实验疫苗。该疫苗将包含来自各种HIV毒株的一系列遗传序列，通过获取不同HIV的基因序列，并利用人工设计优化将这些序列组合在一起，从而诱导对多品系HIV的免疫反应。该疫苗将包含来自各种HIV 毒株的一系列遗传序列，因此也是针对最多种 HIV 病毒株的疫苗之一。


（来源：Janssen Vaccines & Prevention）

其中，“Mosaico”项目由强生集团子公司 Janssen 疫苗与预防公司 (Janssen Vaccines &amprevention) 共同资助，在2017 年 8 月，强生 “Mosaico” 的一项进展甚至在社交媒体上被扭曲误读为“人类已经拥有 HIV 疫苗”，引发轰动。事实上，当时强生“Mosaico” 疫苗被证明有效地保护了约 66％的非人类灵长类动物对抗HIV 样病毒，但这并不是用在人体上的数据。尽管如此，这仍是一个重要的进展。

2019 年 7 月 31 日，Nature 杂志报道，“Mosaico”将在 2019 年 9 月开始 III期临床试验，将在美国、巴西、秘鲁、阿根廷、墨西哥、西班牙、意大利和波兰设置研究点，对跨性别者和顺性别男同性恋者（即认同自己的生理性别）以及其他男男性行为者进行疫苗测试。

Imboko 项目则将招募 2600 名 18 至 35 岁之间的女性，这些女性生活在 HIV 病毒感染率高的五个非洲国家。

资料显示，Imboko 项目的初步结果计划将在 2021 年宣布，Mosaico 的结果则将在 2023 年。

让我们拭目以待。